چندين دهه قبل اين نظريه داده شد كه اوتيسم در كودكاني ايجاد مي شود كه توسط والدين سرد پس زده شده اند ( والدين يخچالي) و آنها را مقصر انحراف از نرمال كودكان كم سن مي دانستند. اما مطالعات خانوادگي اين مطلب را اثبات نكردند. خيلي مهم است كه بطور مكرر با والدين كودكان اوتيستيك ارتباط ايجاد شود.
علت اختلالات اوتيستيك ناشناخته است . نظريات شامل عوارض بارداري ، عفونتها ، ژنتيك و در معرض قرار گيري با توكسين ها مي باشد.
اتیسم تا چه حد شايع است؟
اتیسم يكي از چهار ناتواني رشدي اصلي است و از هر يك هزار كودك متولد شده ،يك يادو كودك به آن مبتلا هستند.بنا بر اين تقريبا ده هزار فرد مبتلا در كاروليناي شمالي زندگي ميكنند. با اين فرض اگر جمعيت شهر تهران را ده ميليون نفردر نظر بگيريم،حدودا بيست هزار نفر مبتلا به اتیسم در اين شهر وجود دارد .
عوارض بارداري
- عوارض بارداري با افزايش خطر بروز اوتيسم همراه است اما مشخص نيست كه آيا عوارض بارداري سبب اوتيسم مي شود يا هر دو ناشي از يك علت ديگر مي باشند.
عفونتها
- يك زمينه عفوني در بعضي افراد اوتيستيك اين پيشنهاد را داده است كه ممكن است عفونت عامل اوتيسم باشد كما اينكه در اپيدمي هاي سرخجه احتمال بروز اوتيسم بالاتر مي رود. اين يافته ها اين نظريه را ارائه مي كنندكه عفونت با سرخجه آسيب پذيري براي ايجاد اوتيسم را در جنين ايجاد مي كند.
ژنتيك
- يك توزيع ژنتيكي نيز براي اوتيسم شناخته شده است.
- - مطالعات متعدد خانوادگي پيشنهاد داده است كه يك جزء ژنتيكي در خانواده هاي اين افراد وجود دارد. براي مثال بسياري مطالعات نشان داده اند كه بعضي وابستگان بدون علامت درجه اول اين افراد ابنرماليتي هايي در ميزان سروتونين و ديگر مواد شيميايي مشابه پيش ماده هاي آن دارند. اما به هر حال يك فرد اوتيستيك مشخص ممكن است صفت فاميلي خاصي را كه در جمعيت افراد اوتيستيك ديده شده نشان ندهد.
- - يافته هاي ژنتيكي اوتيسم يكي از اهداف آينده تحقيقات است. اما به هر حال فايده مطالعات باليني خانواده افراد اوتيستيك مشخص نشده است.
توكسين ها
- در معرض توكسين قرار گرفتن به عنوان يكي از علل اوتيسم پيشنهاد شده است . گرچه در معرض قرار گرفتن در بعضي افراد اوتيسم مشخص شده اما يك نقش علتي در كليه افراد اوتيستيك ثابت نشده است. مناطق خاصي از زمين ممكن است به علت وجود توكسين هاي خاص بروز مشخصي داشته باشند مثلا" افزايش اوتيسم در مناطق خاصي از ژاپن را به علت توكسين منتقل شده از ماهي مي دانند. گرچه توكسين ها ممكن است نقشي در بعضي افراد اوتيستيك در ژاپن داشته باشد اما در كل ژاپن اين مطلب بطور عموم به عنوان علت ثابت نشده است. يكي ديگر از دلايل ميزان بالاي اوتيسم در ژاپن را آموزش و دقت زياد پزشكان ژاپني مي دانند.
- بروز اوتيسم بعد از واكسيناسيون سرخك ، اوريون و سرخجه به اين نظريه هدايت شده كه اوتيسم ممكن است به علت واكسيناسيون ايجاد شود اما مطالعات دقيق ارنباط بين واكسيناسيون سرخك ، اوريون و سرخجه را با اوتيسم ايجاد شده متعاقب آنها را در جمعيت عمومي نشان نداده است.
مطالعات آزمايشگاهي:
- در يك سوم افراد ميزان سروتونين افراد اوتيستيك افزايش يافته است سطح افزايش يافته سروتونين در والدين و برادر خواهر هاي فرد مبتلا نيز ديده مي شود.
- بيوتينيداز سرم در بعضي افراد اوتيستيك كاهش يافته
- مطالعات ايمونولوژيك براي تشخيص ابنرماليتي ها نظير كاهش غلظت پلاسمايي پروتئين كمپلمان C4B بسيار مفيد است
- افزايش واكنش پذيري پروتئين بتا اندورفين با انتهاي C در افراد اوتيستيك و مادرانشان
مطالعات تصوير برداري
MRI
- مطالعات ناسازگار هستند اما يافته هايي بدست آمده است ، شامل بزرگي كلي مغز ، بافت كلي مغز و بطنهاي طرفي و چهارم مغز همزمان با كاهش سايز مغز مياني ، مدولا اوبلونگاتا ، نيمكره هاي مخچه و لوبهاي كرمي شكل ( Vermal) VI و VII
- هنگامي كه هيپوپلازي در بعضي افراد اوتيستيك ديده شد در تعدادي ديگر افراد هيپر پلازي ديده شد !
- افراد اوتيستيك كه سرشان را مي كوبند ممكن است بزرگي دوگانه فضا در استخوانهاي پاريتال و اكسيپيتال با كاهش ماده خاكستري نزديك به تغييرات استخواني داشته باشند. اين يافته ها شبيه بوكسورهايي است كه دچار آنسفالوپاتي و دمانس پوگيليستيكا مي شوند dementia pugilistica
CT Scan
مطالعات با يكديگر سازگار نيستند اما مي توانند نواقصي را نشان دهند كه شامل بزرگي بطنها ، هيدروسفالي ، ضايعات پارانشيمال و كاهش اندازه هسته دمي caudate nucleus
PET
در توموگرافي انتشاري پوزيترون PET نواقص متعددي مشاهده شد اما هيچكدام در همه افراد مبتلا به اوتيسم ديده نمي شود و نتايج در افراد متفاوت هستند.
- در تصوير برداري با 18 فلورين 2 داكسي گلوكز شيار مستقيم جلويي در سمت چپ بزرگتر از سمت راست است كه برعكس آسيمتري موجود در افراد نرمال است .
- در بعضي افراد ميزان متابوليسم گلوكز در كورتكس كالكارين پشتي سمت راست افزايش يافته است در حاليكه ميزان متابوليسم گلوكز در پوتامن پشتي چپ و تالاموس داخلي چپ كاهش يافته است.
SPECT
با اين روش جريان خون ناحيه اي مغز با گزنون 133 اندازه گيري مي شود كه كاهش متابوليسم نيمكره چپ مغز در بعضي افراد ديده شده است.
EEG
- با آنسفالوگرافي اختلال تشنج ، آفازي اكتسابي با تشنج ( سندرم لاندا كلفنر ) ، آنسفالوپاتي نوزادي پاسخ دهنده به بيوتين و حالات مرتبط بررسي مي شود. مشاوره با يك متخصص الكترو انسفالوگرافي كمك مي كند به روش درماني مناسب و متناسب با نوار مغز دست يابيم
- يك آنسفالوگرافي نرمال ابنرماليتي هاي تشنجي را رد نمي كند
- وقتي يك الكترو آنسفالوگرام معمولي شواهد مشخصي از تشنج در يك بيمار مشكوك به تشنج مثل تشنج پارشيال با علائم كمپلكس را مشخص نمي كند اتخاذ روشهاي تخصصي ممكن است به روشن شدن تشخيص كمك كند. اندازه گيري هاي الكتروآنسفالوگرافيك بعد از محروميت از خواب و بعد از تحريك با نور و صدا و حس لامسه با استفاده از ليدهاي نازوفارينژيال و همزمان با مونيتور ويديويي ممكن است كمك كننده باشند.
- بستري در يك بيمارستان براي ارزيابي با مونيتور ويديويي 24 ساعته همزمان با الكتروآنسفالوگرافي و حركت كودك براي چند روز ممكن است در تشخيص يا رد اختلالات تشنجي كمك كننده باشد.
تصوير برداري با راديو ايزوتوپ
بررسي جريان خون موضعي مغز با تكنسيوم m99 كه به اكسيد هگزا متيل پروپيلن آمين (HMPAO) كه يك ماده ليپوفيل است آنوماي هاي متنوعي را نشان مي دهد از جمله كاهش در ورميس ، نيمكره هاي مخچه ، تالاموس ، گانگليون هاي پايه اي و لوبهاي پاريتال و تمپورال . اين يافته ها پيشنهاد مي كند كه يك ابنرماليتي خاص در تمام افراد اوتيستيك ديده نمي شود و ممكن است كلاسهاي بيولوژيكي خاصي با انواع مشخص اختلال جريان خون مغز وجود داشته باشد.
ديگر آزمايشات
- مسموميت با سرب توسط آزمايشات مناسب كنار گذاشته شود
ارزيابي هاي رواني-فيزيولوژيكي
- كودكان به احتمال زياد در دوره تنفسي پاسخهاي خوگيري از خود نشان نمي دهند ، فعالت الكتريكي پوست و وازوكانستريكشن در پاسخهاي تقويت شده ضرباني محيطي بطور مكرر تحريك را در كودكان تيپيك نشان مي دهد.
- كودكان اوتيستيك ممكن است بيش انتخابي شنوايي داشته باشند.
پاتوفيزيولوژي
تحقيقات پيرامون پاتوفيزيولوژي اختلالات اوتيستيك در نيم قرن گذشته ادامه داشته اما علت اصلي بيماري هنوز در پرده ابهام قرار دارد. سه زمينه اصلي مشخص شده شامل مونوآمين ها ( سروتونين (5 هيدروكسي تريپتامين5HT، دوپامين ، نوراپينفرين) و گلوتامات آمينو بوتيريك اسيد و نوروپپتيدها مي باشد .
نقش واسطه هاي شيميايي در بروز اوتيسم
مونوآمين ها
1-سروتونين
نورون هاي سروتونيني بطور وسيعي در سراسر مغز پستانداران گسترده شده است و يكي از اولين نوروتراتسميتر ها در مراحل نموي مغز است و ميزان turn over اين ماده در مغز پستانداران نابالغ immature بسيار بالاتر از ديگر پستانداران است. سروتونين هم نقش اساسي در رشد و نمو به عنوان فاكتور رشد در مغز نابالغ دارد و هم تكثير و بلوغ اعصاب را به عهده دارد. اولين تحقيقات در پاتوفيزيولوژي اوتيسم روي 5HT انجام شده است. در تحقيقات اوليه با اندازه گيري سطح كلي سروتونين در خون اين ظن پديدار شد كه سطح سروتونين در افراد اوتيستيك بالاتر از افراد نرمال است اما بعدها مشخص گرديد كه اين اندازه گيري ها بيشتر از معمول تخمين زده شده بود و شايد به دليل عدم كنترل نژادي و بلوغ جنسي بوده است اما بيشتر مطالعات بعدي اين مطلب را مشخص ساخت كه سطح بالاي ابتدايي سروتونين در كودكان اوتيستيك در طي رشد آنها تمايل به بالا ماندن دارد در حاليكه در كودكان نرمال با افزايش سن تمايل به كاهش دارد. اين نكته مي تواند اشاره به بلوغ غير طبيعي سيستم سروتونيني در كودكان اوتيستيك مي كند. اما دفع ادراري 5 هيدروكسي ايندول استيك اسيد) 5HIAA) كه متابوليت اوليه 5 هيدروكسي تريپتامين 5HT)) مي باشد و غلظت خوني تريپتوفان در كودكان اوتيستيك و نرمال تفاوت بارزي نداشتند.
مطالعات نشان داده اند كه عملكرد 5HT و سطح 5HIAA در مايع CSF تفاوتي بين كودكان اوتيستيك و نرمال نمي كند در مطالعات رفتارهاي نورواندوكرين ها كه در افراد اوتيستيك انجام شده است پيش ماده بلافصل 5HT به نام 5 هيدروكسي تريپتوفان 5HTP)) مورد بررسي قرار گرفته است و ديده شده است پاسخ پرولاكتين به5HTP در كودكان اوتيستيك كمتر از افراد نرمال بوده كه نشان دهنده پاسخ ضعيف مركزي به 5HT مي باشد.
آزاد سازي آهسته پرولاكتين در پاسخ به مصرف 60 ميلي گرم فن فلورامين دهاني در يك بررسي بر روي 7 نفر پسر مبتلا به اوتيسم در مقايسه با افراد نرمال ديده شد . با يك استراتژي ديگر به 17 بيمار بالغ مبتلا به اوتيسم موادي كه باعث كاهش سطح تريپتوفان مي شد و موادي كه باعث افزايش سطح تريپتوفان مي شد تجويز كردند در 11 مورد از 17 بيمار كه سطح خون تريپتوفان آنها بالاتر رفته بود علائم واضح اوتيسم شامل چرخيدن ، آويختگي ، قدم زدن ، بر خوردن به جايي ، خود زني ، حركات دوراني و جنبيدن ،و راه رفتن روي انگشتان پا بروز كرد . در يك مطالعه ديگر با آگونيست رسپتور تريپتامين به نام sumatriptan كه باعث افزايش هورمون رشد مي شود ديده شد كه افراد مبتلا به اوتيسم و آسپرگر افزايش بيشتري در هورمون رشد نشان دادند كه نشان دهنده يك نوع بيش حساسي hypersensitivity به تريپتامين است و در يك مطالعه مرتبط ديگر ديده شد كه حركات تكراري در اين كودكان با بيش حساسي هورمون رشد به sumatriptan ( آگونيست رسپتور تريپتامين) همراه است . در يك مطالعه ديگر نيز مشخص شده است كه دريافت خوراكي Mكلروفنيل پيپرازين سبب افزايش رفتارهاي تكراري و پرولاكتين در بالغين با اوتيسم و آسپرگر مي شود.
در مورد ژن هاي درگير در اوتيسم، ناقل 5HT كه محل عملكرد مهاركننده هاي جذب مجدد سروتونين است كانديد بررسي و مورد توجه قرار گرفته است cookو همكاران اولين كساني بودند كه نقص در قسمت پروموتور ژن ناقل تريپتامين را گزارش نمودند.
تريپتوفان 2و3 داكسيژناز آنزيم محدود كننده كاتابوليسم تريپتوفان است كه به نظر مي رسد نقص ژن اين آنزيم نيز در افراد اوتيستيك وجود داشته باشد. (nabi و همكاران). بررسي هاي اخير در جستجوي ارتباط بين موضوعات اوتيستيك و رفتارهاي اجباري سخت است كه نتايج تشويق كننده اي داشته باشد.
مطالعات تصويري عصبي سيستم 5HT در بيماران اوتيسم كامل شده است و در مطالعه با روشPET با مولكول آلفا متيل ال تريپتوفان (AMT) حاوي كربن 11 در كودكان اوتيستيك پسر ديده شد كه سنتز 5HT در كورتكس فرونتال ، تالاموس و مخچه عدم تقارن بارز داشت ولي در برادر خواهر هاي آنها اين عدم تقارن ديده نشد. محققان نتيجه گرفته اند كه تجمع موضعي 5HT ممكن سبب عصب دهي غير طبيعي و نامربوط يا اختلال كاركرد فيزيولوژيكي اين اعصاب مي شود .
در يك مطالعه ديگر بر روي متابوليسم 5HT مشخص گرديد كه توان سنتز5HT در كودكان تا سن 5 سالگي بيش از 200 درصد بالغين است اما بعد از اين سن كاهش مي يابد ولي در كودكان اوتيستيك توان سنتز اين ماده از سن 2 سالگي به تدريج افزايش مي يابد تا به حد 5/1 برابر بزرگسالان برسد .از اين مطلب اين نتيجه را مي شود گرفت كه مغز انسان در دوران كودكي توان بالايي در سنتز 5HT دارد كه در كودكان اوتيستيك اين توان بنا به دلايلي قطع شده است.
2-دوپامين
آزاد سازي دوپامين (DA) در مغز همراه با اثرات حركتي و شناختي مي باشد. نقش دوپامين بر اساس اثرات داروهاي آنتاگونيست رسپتورهاي D2 در درمان اين گروه از بيماران مشخص شده است. اين گروه از داروها با اثر بخشي روي علائم اوتيسم نظير تهاجم ، رفتارهاي خود آزاري و بيش فعالي در درمان اين بيماران موثر مي باشد.
در مقياس وسيعي تحقيقات روي دوپامين بر روي اندازه گيري متابوليت دوپامين به نام همووانيليك اسيد HVA در ادرار و پلاسما و مايع مغزي نخاعي انجام گرفته است . لازم به ذكر است كه تنها 25% از متابوليت دوپامين در مايع پلاسما ديده مي شود و بنابر اين فقط تغييرات عمده در غلظت دوپامين مايع مغزي نخاعي در مايع پلاسما منعكس مي شود.
در مطالعاتي كه بر روي متابوليسم كاتكولامين ها در 22 كودك اوتيستيك 5 تا 16 ساله با گروه كنترل شده سني و جنسي انجام گرفت تغييرات مشخصي در ميزان دوپامين ادرار ديده نشد.
در مطالعه اي ديگر توسط Mindreaa و همكارانش بر روي سطح پلاسمايي دوپامين و متابوليتش HVA و پرولاكتين در بيماران اوتيستيك و گروه كنترل انجام گرفت تغييرات بارزي يافت نشد.
در مطالعه اي ديگر توسط Martineau بر روي سطح ادراري دوپامين و متابوليتهاي آن شامل HVA و 3 متوكسي تيرامين 3MT و نور اپينفرين و اپي نفرين در 156 كودك اوتيستيك در مقايسه با كودكان هم سن با عقب ماندگي ذهني و كودكان نرمال انجام گرفت. در هر سه گروه متناسب با سن سطوح اين متابوليتها كاهش مي يافت و كاهش بارزي در سطوح دوپامين و متابوليت آن HVA در بيماران درمان شده در مقايسه با بيماران درمان نشده ديده شد . اين محققين ابراز داشتند كه احتمالا" نتايج ناشي از يك نقص در بلوغ سيستم مونوآمينرژيك در بيماران اوتيسم باشد .
چندين مطالعه روي سطح مايع مغزي نخاعي HVA انجام شده است در مطالعه اي كه توسط Gillberg & Svennerholm انجام شده سطح متوسط HVA در مايع مغزي نخاعي تا 50 درصد در كودكان اوتيستيك در مقايسه با كودكان هم سن و جنس آنها
با اختلالات نورولوژيك افزايش يافته است.
اما در يك مطالعه كنترل شده روي HVA مايع مغزي نخاعي در 9 كودك اوتيستيك درمان شده با فن فلورامين سطح نرمال HVA در مايع مغزي نخاعي ديده شد . همچنين Nsarayan و همكارانش نيز سطح نرمال HVA را در مايع مغزي نخاعي يافتند.
در مطالعات متعدد انجام شده روي اندازه گيري HVA در مايع مغزي نخاعي در گروههاي بيماران اوتيستيك تغييرات مشخصي اثبات نشده است
بعضي از مطالعات ژنتيكي روي رسپتورهاي دوپامين صورت گرفته است. در مطالعه اي كه توسط comings و همكارانش بر روي تعدادي از بيماران خصوصا" بيماران اوتيستيك صورت گرفته است ديده شده كه آلل A1 رسپتور D2 رسپتور دوپامين بطور واضحي افزايش يافته است . در يك مطالعه ديگر ژنهاي رسپتور D1 و D5 دوپامين از طريق &